斯科与钠泵：麻醉医生到诺奖得主的逆袭

两位因三磷酸腺苷（ATP）相关研究分享1997年诺贝尔化学奖的科学家在同一周——5月28号和6月2日相继去世。无巧不成书，他们都享年99岁。他们就是丹麦生物化学家斯科（Jens  C. Skou，1918.10.8-2018.5.28）和美国生物化学家博耶（Paul D.Boyer，1918.7.31-2018.6.2）。博耶因阐明ATP的酶催化过程而与约翰.沃克（John E. Walker）分享了一半的1997年诺贝尔化学奖。

而另一半，则由1957年首次发现钠泵的斯科获得。今天的人可能并不太熟悉这位百岁的老人，让我们回顾一下他的传奇一生。

撰文 | 郭晓强

编辑 | 程    莉

电生理是兴奋性细胞如神经细胞、骨骼肌和心肌细胞的基本特征之一，也是众多生理活动的基础。二十世纪五十年代，两位英国科学家——安德鲁·赫胥黎爵士（Sir Andrew Fielding Huxley，1917-2012）和艾伦·劳埃德·霍奇金爵士（Sir Alan Lloyd Hodgkin，1914-1998）提出离子假说解释细胞动作电位产生的机制，他们也因此分享了1963年诺贝尔生理学或医学奖。

离子假说认为，细胞膜内外钠离子和钾离子选择性进出是动作电位形成的基础。正常情况下，细胞外钠离子浓度远高于细胞内，而细胞内钾离子浓度又远高于细胞外；当受到外界刺激时，钠离子借助浓度梯度（类似于水往低处流）进入细胞产生动作电位，随后钾离子释放出细胞则使电位回复。

这一假说产生了一个非常重要的问题，那就是，细胞内钠离子如何回到细胞外？它们面临最大障碍在于逆浓度梯度（类似于水往高处流），科学家因此提出“钠泵（sodium pump）”以解决这一难题，钠泵需消耗能量完成钠离子外排过程。

钠泵究竟存不存在呢？ 

1957年，丹麦科学家延斯·克里斯蒂安·斯科（Jens Christian Skou）首次发现了钠泵。

斯科（Jens Christian Skou,1918.10.8—2018.5.28）（图源：thefamouspeople.com）

医学梦

1918年10月8日，斯科出生于丹麦莱姆维（Lemvig）一个富有家庭，父亲是一位商人，而母亲全职负责家庭。斯科12岁时，父亲意外去世，母亲承担起家中的重担，他的学业却并未受到明显影响。高中时，斯科对理科充满了巨大兴趣，经综合考虑后选择医学作为专业。1937年，斯科进入哥本哈根大学，并经过7年的学习于1944年获得医学学位。

三年实习期间，斯科发现自己对外科更感兴趣，并可独立开展一些临床小手术。

对于外科医生而言，麻醉是一个非常关键的过程，但当时临床上可用的麻醉剂种类有限，常用的乙醚和氯仿等都存在诸多缺陷，这促使斯科决定探索麻醉机制以有利于新麻醉剂开发和临床应用。

研究麻醉机制

1947年，斯科进入丹麦奥胡斯大学（Aarhus University）医学生理学研究所开始科学研究。斯科发现麻醉剂的麻醉能力与它的脂溶性存在相关性，而细胞膜又含有众多脂类物质，因此斯科推测麻醉剂可能通过影响神经细胞膜上的特定物质活性而发挥药理作用。

几年的实验室生涯使斯科突然意识到，他更大的乐趣在于科学研究而非临床工作，因此决定放弃当初成为一名伟大外科医生的梦想。

为了证明自己想法的正确性，斯科决定深入研究麻醉剂的活性。限于奥胡斯大学有限的科研实力，斯科决定到美国开展学术访问。美国之行极大地拓展了斯科的视野，一方面他通过与众多伟大科学家接触而增加了科研动力，另一方面也获悉了神经生物学、生物能学等领域的最新进展，为进一步的研究奠定了坚实基础。

回到丹麦后，斯科证明了麻醉剂对特定膜蛋白活性具有一定影响，但此时他对一个新课题产生了浓厚兴趣。

20世纪40年代，科学家证明三磷酸腺苷（ATP）是一种重要的生命能量分子，它水解释放的能量是各种生命活动的基础，而随后科学家鉴定出可水解ATP的酶，称为ATP酶。斯科推测神经兴奋性也必然依赖能量供应，因此细胞膜上也应存在ATP酶。

ATP酶

为寻找细胞膜上的ATP酶，斯科选择螃蟹腿部神经作为研究对象。为此，渔民每周都为斯科运送200只小螃蟹，而整个研究过程使用了几千只螃蟹。

材料有了，但螃蟹神经剥离仍是一大问题，尤其是螃蟹处死过程。最初采用锤敲策略，但分散到整个实验室的螃蟹碎片难以处理；随后采用水煮方案，以减少对卫生的影响，但又带来另一大问题，那就是煮螃蟹的味道。在斯科开展实验的那段时间内，大家凭借嗅觉就可很容易在偌大的奥胡斯大学校园找到医学生理研究所。今天，这样的情形几乎难以想象。

然而，斯科随后的研究却进入一个停滞期。尽管收集到大量螃蟹腿部神经并证明细胞膜上存在ATP酶，但酶活性极低。在补充钠离子后酶活性略有增加，但并不明显。特别是实验数据重复性较差，很难判断钠离子是否真的影响ATP酶活性。

斯科经过一年半的尝试，实验仍是毫无进展。

恰在此时，一份待遇不菲的临床工作向他招手，从而使斯科陷入两难抉择，那就是坚持科研还是选择临床。在妻子鼓励下，斯科最终还是选择留在奥胡斯大学，继续科研。

在一次实验过程中，斯科偶然发现，当同时加入钠离子和钾离子时，神经细胞膜上ATP酶活性急剧增加，从而表明ATP酶活性受钠离子和钾离子共同调控。这一意外发现正好与动作电位形成机制相契合，这一过程也涉及钠离子和钾离子协同效应。

1957年，斯科发表文章，宣布在细胞膜上鉴定出一种钠离子和钾离子共同调控的新型ATP酶，称为钠钾ATP酶。正是这一在当时看起来有点不起眼的论文奠定了斯科获诺贝尔奖的基础。

钠泵

1958年，在维也纳一次学术会议上，斯科结识了钠泵领域研究专家波斯特教授（Robert Post），通过交流，他不仅加深了对钠泵特性的理解和认识，还获悉波斯特教授开发出一种钠泵特异性抑制剂。斯科立刻让奥胡斯大学的助手检测钠泵抑制剂对钠钾ATP酶的影响，结果表明ATP酶具有钠泵特性，从而确定二者的同一身份。

至此，钠泵被正式发现。

20世纪50年代是生命科学的一个重要过渡期，以DNA双螺旋为代表的分子生物学日趋昌盛，而代谢和生物能研究逐渐衰落。因此，斯科的发现在当时并未引起足够的重视，许多人甚至认为该研究毫无意义。斯科曾坦言，在这种情况下，他的研究根本无法获得基金支持。在一次访谈中斯科还提及，科研与石油钻探非常类似：他们都需要很好的平台并期望获得丰厚回报；大家更喜欢在旧领域（油田）开展研究（挖掘），尽管都知道总有一天会枯竭，但由于风险较小而坚持；其实大家更应该积极寻找新领域（油田），尽管会冒一无所得的风险。

斯科这一观点也与当前科研生态相契合，跟风性研究多，开创性研究少，根源就在于风险和回报间的权衡。

斯科也一直呼吁对“非明确”目标科研项目的资助，因为许多重大发现根本无法预测。

上世纪60年代，美国著名的《生理学评述》邀请斯科撰写一篇有关离子运输的文章，钠泵的发现才逐渐被人熟知，相关研究也开始广泛展开。

与此同时，随着大学资金投入加强，斯科也得到更多经费支持和人员引进，大大增强了钠泵研究团队的力量。但在斯科看来，这又产生了另一个问题，那就是尽管各方面都得到了有效保障，但该领域再无重大突破性成果出现。

获奖

是金子总会发光，斯科发现的重要性随着时间推移也逐渐被同行所认可，各种荣誉也接踵而来。斯科获得了多项科学奖章和多个科学院院士称号，特别是经过40年漫长科学检验后最终于1997年分享诺贝尔化学奖的1/2。

今天，我们知道定位于细胞膜上的钠泵有三种亚基——α、β和γ，其中α亚基执行钠离子和钾离子交换，β亚基负责酶结构的稳定，γ亚基发挥调节作用。钠泵水解ATP释放的能量可一次性将3个钠离子排出到细胞外，并于随后将2个钾离子摄入细胞，因此钠泵有时也称“钠-钾泵”。钠泵每天需消耗大量ATP来进行钠离子和钾离子交换，以保证细胞内外两种离子浓度梯度，从而有效维持细胞兴奋性，它的功能如果丧失将造成毁灭性后果。

从另一个角度也可看出斯科发现的重要性。在分子生物学家眼中，生命更多是DNA复制和转录、RNA翻译等过程；而从化学角度来看，生命则是能量转化过程（ATP生成和利用），作为对机体非常重要的ATP酶，其重要意义也就不言而喻。 

钠泵（图源：wholerunners.com）

去世

从1947年开始科研到1988年退休，斯科都在奥胡斯大学度过。2018年5月28日，斯科在奥胡斯大学去世，享年99岁，距他的百岁寿辰只差5个月。斯科也算男性诺贝尔奖获得者中长寿科学家之一，尽管距纪录保持者科斯（Ronald Harry Coase, 1910.12.29 -2013.9.2，1992年诺贝尔经济学奖获得者）尚有一点差距。

参考文献

[1] Skou JC. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerves. Biochim Biophys Acta,1957,23(2):394-401.

[2] 郭晓强.酶的研究与生命科学(二)：氧化酶和ATP酶的研究.自然杂志,2015,37(3):205-214.

[3] Skou JC. The identification of the sodium pump. Biosci Rep,2004,24(4-5):436-451.

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文章头图及封面图片来源：nobelprize.org

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